Tržne pravice je mestu podelil cesar Friderik leta 1391, mestne pa cesar Friderik III. leta 1477. Leta 1573 so meščani pomagali upornim kmetom. Eden največjih bojev se je odvil na Krškem polju. Med protestantsko reformacijo je bilo mesto Krško izredno pomembno, saj sta tu ustvarjala Adam Bohorič in Jurij Dalmatin, ki sta tesno povezana z utemeljitvijo slovenske kulture in slovenskega jezika. V Krškem je svoje zadnje dni preživel tudi Janez Vajkard Valvasor. Na razvoj mesta sta močno vplivala zakonca Josipina in Martin Hočevar, ki sta tu zgradila več zgradb (okrajno in mestno glavarstvo, meščansko šolo v Krškem in ljudsko šolo na Vidmu, bolnišnico, več stanovanjskih zgradb in cerkva). Meščanska šola v Krškem (1877) je bila prva šola na Kranjskem, kjer so poučevali v slovenskem jeziku, predvsem po zaslugi prvega ravnatelja, Ivana Lapajneta.